Interpretation von aktiv

BMC Medical Research Methodology Band 23, Artikelnummer: 149 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Aktive Kontrollstudien, bei denen eine experimentelle Behandlung mit einer etablierten Behandlung verglichen wird, werden durchgeführt, wenn die Einbeziehung einer Placebo-Kontrollgruppe als unethisch erachtet wird. Für Time-to-Event-Ergebnisse ist der primäre Schätzwert normalerweise das Ratenverhältnis oder das eng damit verbundene Hazard-Verhältnis, das die Versuchsgruppe mit der Kontrollgruppe vergleicht. In diesem Artikel beschreiben wir große Probleme bei der Interpretation dieser Schätzung anhand von Beispielen aus Studien zur COVID-19-Impfung und HIV-Präexpositionsprophylaxe. Insbesondere wenn die Kontrollbehandlung hochwirksam ist, kann das Ratenverhältnis darauf hindeuten, dass die experimentelle Behandlung statistisch gesehen deutlich unterlegen ist, selbst wenn sie sich aus Sicht der öffentlichen Gesundheit lohnt. Wir argumentieren, dass es von entscheidender Bedeutung ist, bei der Interpretation von Versuchen mit aktiver Kontrolle sowohl abgewendete als auch beobachtete Ereignisse zu berücksichtigen. Eine alternative Metrik, die diese Informationen berücksichtigt, das Verhältnis der abgewendeten Ereignisse, wird vorgeschlagen und veranschaulicht. Seine Interpretation ist einfach und konzeptionell ansprechend, nämlich der Anteil der Ereignisse, die durch die experimentelle Behandlung anstelle der Kontrollbehandlung abgewendet werden könnten. Das Verhältnis der abgewendeten Ereignisse kann nicht direkt aus der Studie mit aktiver Kontrolle geschätzt werden und erfordert eine zusätzliche Annahme über entweder: (a) die Inzidenz, die in einem hypothetischen Placebo-Arm beobachtet worden wäre (die kontrafaktische Inzidenz) oder (b) die Wirksamkeit von die Kontrollbehandlung (im Vergleich zu keiner Behandlung), die in der aktiven Kontrollstudie enthalten war. Obwohl die Schätzung dieser Parameter nicht einfach ist, muss dies versucht werden, um rationale Schlussfolgerungen zu ziehen. Bisher wurde diese Methode nur in der HIV-Präventionsforschung angewendet, hat jedoch eine breitere Anwendbarkeit für Behandlungsstudien und andere Krankheitsbereiche.

Peer-Review-Berichte

Aktive Kontrollstudien, bei denen eine experimentelle Behandlung mit einer etablierten Behandlung verglichen wird, werden durchgeführt, wenn die Einbeziehung einer Placebo-Kontrollgruppe als unethisch erachtet wird [1]. Für Time-to-Event-Ergebnisse ist der primäre Schätzwert normalerweise das Ratenverhältnis oder das eng damit verbundene Hazard-Verhältnis [2,3,4,5]. Hier stellen wir Beispiele vor, die zeigen, dass diese Schätzung klinisch irreführend sein kann, und unterstreichen die Bedeutung der Berücksichtigung abgewendeter Ereignisse sowie beobachteter Ereignisse [6]. Wir schlagen eine alternative Metrik vor, die die Anzahl der abgewendeten Ereignisse berücksichtigt und so die Einschränkungen des Ratenverhältnisses umgeht. Wir führen das Problem anhand einer hypothetischen Studie zur aktiven Kontrolle des COVID-19-Impfstoffs ein.

Es wurde festgestellt, dass der erste zugelassene COVID-19-Impfstoff, BNT162b2 (BioNTech/Pfizer), die Inzidenz von COVID-19 um etwa 95 % reduziert [7]. Stellen Sie sich vor, wir wollten kurz nach der Zulassung von BNT162b2 die klinische Wirksamkeit eines neuen COVID-19-Impfstoffs bewerten. Angesichts dieser hohen klinischen Wirksamkeit führen wir eine große Aktivkontrollstudie mit 10.000 Personenjahren Nachbeobachtung pro Arm durch, wobei BNT162b2 als Vergleichssubstanz verwendet wird (Tabelle 1). In dieser Studie beobachten wir 20 Fälle von COVID-19 im BNT162b2-Arm und 80 Fälle im experimentellen Impfstoffarm. Das Ratenverhältnis ist sehr hoch (4,00, 95 %-KI 2,42–6,90) – auf den ersten Blick deutet dies darauf hin, dass der experimentelle Impfstoff BNT162b2 deutlich unterlegen ist, was stark gegen seine Zulassung spricht.

Wir betrachten nun eine andere Perspektive. Die 95-prozentige Wirksamkeit von BNT162b2 deutet darauf hin, dass es in jedem Arm zu 400 (= 20/(1–0,95)) Infektionen gekommen wäre, wenn keiner der Studienteilnehmer geimpft worden wäre. Da im experimentellen Arm 80 COVID-19-Fälle auftraten, bedeutet dies, dass der experimentelle Impfstoff 320 Fälle abwendete und dass seine Wirksamkeit 80 % (= 320/400) betrug. Eine Wirksamkeit von 80 % übertrifft deutlich das von der Weltgesundheitsorganisation und der US-amerikanischen Food and Drug Administration für die Zulassung von COVID-19-Impfstoffen festgelegte Ziel von 50 % [8, 9]. Zufälligerweise liegt die ungefähre Wirksamkeit des ChAdOx1-Virusvektorimpfstoffs bei 80 % (vorausgesetzt, dass das Prime-Boost-Intervall ≥ 12 Wochen beträgt), der deutlich günstiger als mRNA-Impfstoffe ist und weniger strenge Kühlkettenanforderungen stellt [10]. Wenn also ChAdOx1 im Vergleich zu BNT162b2 in einer aktiven Kontrollstudie bewertet worden wäre, hätte die Verwendung des Ratenverhältnisses in ressourcenbeschränkten Umgebungen zur ungerechtfertigten Ablehnung einer praktikablen Impfstoffoption führen können. Tatsächlich hat ChAdOx1 im Jahr 2021 weltweit mehr Leben gerettet als jeder andere COVID-19-Impfstoff [11]. Eine alternative und aussagekräftigere Metrik als das Ratenverhältnis ist die Wirksamkeit des experimentellen Impfstoffs im Vergleich zum Kontrollimpfstoff („relative Wirksamkeit“), dh 80/95 = 0,842. Auf diese Metrik kehren wir im Abschnitt „Mathematische Formeln und alternative Ansätze zur Schätzung des Verhältnisses abgewendeter Ereignisse“ zurück.

Studien zur aktiven Kontrolle werden häufig im Rahmen einer Nicht-Minderwertigkeitsregelung konzipiert und analysiert [2, 5, 12]. Ein wichtiger Aspekt von Nicht-Minderwertigkeitsstudien ist die Nicht-Minderwertigkeitsspanne, die im Versuchsprotokoll vorab festgelegt ist, obwohl in den meisten Studien keine Begründung für die gewählte Spanne angegeben wird [13]. Das Konzept der „Erhaltung der Wirkung“ zur Definition der Nichtunterlegenheitsspanne, wie es in den Regulierungsrichtlinien empfohlen wird, wird nicht weit verbreitet [14]. Die zugrunde liegende Idee besteht darin, dass die experimentelle Behandlung eine Wirksamkeit zeigen sollte, die größer als ein bestimmter Bruchteil der Wirksamkeit der Kontrollbehandlung ist. Für diesen Ansatz sind zwei wichtige Informationen erforderlich: die Wirksamkeit der Kontrollbehandlung, wie aus früheren placebokontrollierten Studien abgeleitet, und der Anteil dieser Wirkung, der erhalten bleiben soll. Herkömmlicherweise wurde dieser Anteil auf 50 % festgelegt, obwohl argumentiert wurde, dass höhere, konservativere Werte verwendet werden sollten [3, 15]. Außerdem muss für nichtkontinuierliche Ergebnisse die Skala zur Bewertung des Effekterhalts ausgewählt werden. Der Standardansatz für Time-to-Event-Ergebnisse besteht in der Verwendung einer Log-Inzidenzskala, die auf statistischen Modellierungsüberlegungen basiert [3, 4]. Diese Skala ist jedoch willkürlich und die darauf basierenden Schlussfolgerungen lassen sich nicht eindeutig interpretieren, wie im nächsten Abschnitt erläutert wird.

Bei der HIV-Präexpositionsprophylaxe handelt es sich um den Einsatz antiretroviraler Medikamente, um die Ansteckung mit HIV zu verhindern und nicht um Krankheiten bei bereits mit dem Virus infizierten Personen vorzubeugen. Das erste zugelassene Regime war die Kombination aus zwei Medikamenten TDF-FTC, die bei bestimmungsgemäßer Einnahme einen sehr hohen Schutz (> 95 %) bietet [16]. DISCOVER war eine Nichtunterlegenheitsstudie mit aktiver Kontrolle, in der eine weitere Kombination aus zwei Arzneimitteln, TAF-FTC, im Vergleich zu TDF-FTC untersucht wurde [17]. Die Analyse wurde auf einer logarithmischen Inzidenzskala durchgeführt, mit dem Ziel, 50 % der Wirkung von TDF-FTC zu erhalten; Auf Nichtunterlegenheit würde geschlossen, wenn die obere 97,5 %-Konfidenzgrenze für das Ratenverhältnis (TAF-FTC gegenüber TDF-FTC) weniger als 1,62 beträgt [17].

Es wurde erwartet, dass die Studie ungefähr 72 Endpunkte pro Arm generieren würde, aber die beobachtete HIV-Inzidenz war viel geringer, mit nur 11 bzw. 6 aufgetretenen HIV-Infektionen im TDF-FTC- bzw. TAF-FTC-Arm (Tabelle 2) [17]. Die beobachtete obere Konfidenzgrenze von 97,5 % für das Ratenverhältnis lag bei 1,48 und lag damit etwas unter der Nichtunterlegenheitsspanne von 1,62, was den Schluss auf Nichtunterlegenheit zuließ. Diese Schlussfolgerung ist jedoch sehr instabil – beispielsweise erhöht das Hinzufügen eines einzelnen zusätzlichen Ereignisses zum TAF-FTC-Arm (von 6 auf 7) die obere 97,5 %-Konfidenzgrenze auf 1,65, also über die Nicht-Minderwertigkeitsspanne. Diese schlussfolgernde Instabilität gegenüber den beobachteten Daten wird als hoher „Fragilitätsindex“ bezeichnet [18], obwohl die Relevanz dieses Konzepts von anderen Forschern in Frage gestellt wurde [19].

Glidden und Kollegen analysierten die DISCOVER-Daten erneut unter Verwendung eines Rahmens für abgewendete Ereignisse (Infektionen), basierend auf der kontrafaktischen Placebo-HIV-Inzidenzrate [20]. Unter Verwendung eines Bayes'schen Ansatzes, bei dem Daten zu HIV-Ausgangsinfektionen und sexuell übertragbaren Infektionen synthetisiert wurden, wurde der hintere Mittelwert für die kontrafaktische Placebo-Inzidenz auf 4,51 (95 %-Glaubwürdigkeitsintervall [CrI] 2,06–7,36) pro 100 PYFU geschätzt. Die (pessimistische) Anwendung der Untergrenze von 2,06 pro 100 PYFU ergibt ungefähr 90 vorhergesagte Ereignisse in jeder Gruppe, wenn sie Placebo erhalten hätten (Tabelle 2). Wenn dieser Wert korrekt ist, konnten mit beiden Therapien erhebliche Infektionszahlen verhindert werden: schätzungsweise 79,4 in der TDF-FTC-Gruppe und 84,0 in der TAF-FTC-Gruppe (Abb. 1).

Abgewendete und beobachtete Infektionen in der DISCOVER-Studie. Unter der Annahme einer kontrafaktischen Placebo-Inzidenz = 2,06 pro 100 PYFU

Eine alternative Metrik zum Verhältnis der beobachteten Ereignisse ist das Verhältnis der abgewendeten Ereignisse (Averted Events Ratio [AER]) zwischen den Gruppen (84,0/79,4 = 1,06, 95 % CrI 0,96–1,17). Mit anderen Worten: TAF-FTC verhinderte schätzungsweise 6 % mehr Infektionen als TDF-FTC, mit einer plausiblen Spanne von 4 % weniger Infektionen bis 17 % mehr Infektionen. Bei der AER werden Rückschlüsse auf Nichtunterlegenheit auf Basis der unteren Vertrauensgrenze gezogen; Daher können wir den Schluss ziehen, dass TAF-FTC mindestens 96 % der Wirkung von TDF-FTC beibehielt, was nachdrücklich die Nichtunterlegenheit beweist. In diesem Rahmen hat das Hinzufügen eines zusätzlichen Ereignisses zum TAF-FTC-Arm (Verringerung der prognostizierten Anzahl abgewendeter Infektionen von 84,0 auf 83,0) keine wesentliche Auswirkung auf das Verhältnis abgewendeter Infektionen (1,05, 95 % CrI 0,95–1,16). Wenn beide Behandlungen wie hier hochwirksam sind, ist die AER viel stabiler als das Ratenverhältnis.

Um das Argument im vorherigen Abschnitt zu formalisieren, seien λE und λC die beobachteten Inzidenzraten im Versuchs- und Kontrollarm und λP die kontrafaktische Placebo-Inzidenz. Die AER wird berechnet durch

Sei nun \({\uptheta }_{\mathrm{CP}}= \left({\uplambda }_{\mathrm{P}}-{\uplambda }_{\mathrm{C}}\right) /{ \uplambda }_{\mathrm{P}}= {1-\uplambda }_{\mathrm{C}}/{\uplambda }_{\mathrm{P}}\) bezeichnen die Wirksamkeit der Kontrollbehandlung (relativ zu keiner Behandlung) und sei \({\upbeta }_{\mathrm{EC}}={\uplambda }_{\mathrm{E}}/{\uplambda }_{\mathrm{C}}\) die Ratenverhältnis (oder Gefährdungsverhältnis), das im Aktivkontrollversuch beobachtet wurde. Division aller Terme in Gl. (1) nach \({\uplambda }_{\mathrm{P}}\),

Diese Formulierung zeigt, dass die AER alternativ über die kontrafaktische Wirksamkeit der aktiven Kontrollbehandlung und nicht über die kontrafaktische Placebo-Inzidenz geschätzt werden kann [21]. Die Wahl der zu verwendenden Formulierung hängt vom Krankheitskontext ab. Da sich die HIV-Inzidenz in einer bestimmten Population relativ allmählich ändert, kann eine Schätzung der kontrafaktischen Placebo-Inzidenz in der HIV-Präventionsforschung möglich sein. Im Gegensatz dazu schwankte die Inzidenz von SARS-CoV-2 (und damit auch von COVID-19) in weitgehend unvorhersehbarer Weise, was wahrscheinlich die Notwendigkeit einer Schätzung anhand der kontrafaktischen Wirksamkeit des Impfstoffs impliziert.

Die Spezifikation beider kontrafaktischer Parameter ist eine Herausforderung und erfordert Fachkenntnisse [6]. Eine Sensitivitätsanalyse darüber, wie Punktschätzungen und Konfidenzintervalle für die AER über den Bereich plausibler Werte variieren, ist äußerst aufschlussreich. Abbildung 2 zeigt eine solche Analyse für die DISCOVER-Studie und zeigt mehrere wichtige Punkte. Erstens: Je niedriger der Wert des kontrafaktischen Parameters, desto etwas höher ist die Punktschätzung der AER. (Wenn umgekehrt die experimentelle Behandlung weniger wirksam ist als die Kontrollbehandlung, beträgt die AER weniger als eins.) Zweitens sind die Konfidenzintervalle bei höheren Werten des kontrafaktischen Parameters erheblich enger; Daher sollten für konservative Schlussfolgerungen niedrige Werte angenommen werden. Drittens sind die Konfidenzintervalle erheblich enger, wenn die kontrafaktische Placebo-Inzidenz anstelle der kontrafaktischen Wirksamkeit von TDF-FTC unterstellt wird, was die Verwendung des ersteren Ansatzes, sofern möglich, begünstigt. Abschließend stellen wir fest, dass wir zusätzlich zur Untersuchung, wie sich die AER über einen Bereich von Werten des kontrafaktischen Parameters ändert, möglicherweise über diesen Parameter integrieren möchten, um die unbedingte Verteilung der AER zu erhalten. Die Bayes'sche Folgerung bietet einen natürlichen Rahmen für dieses Problem [20, 22].

Sensitivitätsanalysen von DISCOVER-Daten. Oberes Feld: Unterschiedliche kontrafaktische Placebo-Inzidenz. Unteres Feld: Unterschiedliche kontrafaktische Wirksamkeit von TDF-FTC. Schwarze Linie, Punktschätzung. Graue Linien, 2,5 %- und 97,5 %-Konfidenzgrenzen. Beachten Sie die unterschiedlichen Maßstäbe in den Diagrammen. Methoden zur Ableitung von Konfidenzgrenzen sind in den Referenzen 21 und 22 aufgeführt

Beachten Sie, dass Gl. (2) ist einfach \(\Psi ={\uptheta }_{\mathrm{EP}}/{\uptheta }_{\mathrm{CP}}\), also die Wirksamkeit der experimentellen Behandlung im Vergleich zur Wirksamkeit der Kontrollbehandlung. Dieser Ausdruck könnte besonders für Impfärzte interessant sein, für die die Wirksamkeit des Impfstoffs ein natürlicher Maßstab ist. Daher kann die relative Impfstoffwirksamkeitsschätzung von 0,842 im Abschnitt „Hypothetischer COVID-19-Impfstoffversuch“ so interpretiert werden, dass der experimentelle COVID-19-Impfstoff 84,2 % der COVID-19-Fälle abwendet, die sonst durch BNT162b2 abgewendet würden.

Der Begriff „relative Wirksamkeit“ oder „relative Wirksamkeit“ wird in der Influenza-Impfstoffforschung häufig verwendet – in einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel wurden 63 Artikel identifiziert, in denen dieser Begriff erwähnt wurde, sei es beim Vergleich verschiedener Impfstoffe, Dosen desselben Impfstoffs oder Impfplänen [23]. In diesem Zusammenhang wurde die relative Wirksamkeit/Wirksamkeit des Impfstoffs jedoch wie folgt definiert:

Dies wird als proportionale Verringerung der Grippefälle interpretiert, wenn der experimentelle Impfstoff anstelle des Kontrollimpfstoffs verwendet wird (ohne Bezug zu einer hypothetischen Placebogruppe). Obwohl dies eine aussagekräftige Metrik ist, unterscheidet sie sich grundlegend von der Art und Weise, wie wir die relative Wirksamkeit definiert haben.

In einem aktuellen Modellierungspapier wurden Einschränkungen der relativen Wirksamkeit anerkannt, wie in Gleichung definiert. (3) [24]. Für einen festen Wert der relativen Wirksamkeit zeigte sich, dass die Anzahl der verhinderten unerwünschten Ereignisse (Krankenhauseinweisungen) eine Funktion der absoluten Wirksamkeit des Kontrollimpfstoffs war. Diese Werte wurden aus der Differenz und nicht aus dem Verhältnis zwischen der Wirksamkeit des experimentellen (verstärkten) und des Kontrollimpfstoffs berechnet, ein ebenso gültiger Ansatz. In Übereinstimmung mit unseren Schlussfolgerungen stellten die Autoren fest: „Wir haben gezeigt, dass die relative Wirksamkeit des Impfstoffs schwer zu interpretieren ist, wenn sie ohne Kontextinformationen berichtet wird, und dass sie allein möglicherweise keine ausreichende Messgröße darstellt, um den Nutzen verstärkter Grippeimpfstoffe zu messen und zu vergleichen“ [24].

Auf die relative Wirksamkeit wird auch in den FDA-Leitlinien zu COVID-19-Impfstoffen Bezug genommen: „Für einen Nichtunterlegenheitsvergleich mit einem COVID-19-Impfstoff, der sich bereits als wirksam erwiesen hat, sollte das statistische Erfolgskriterium die Untergrenze des Konfidenzintervalls um den Primärwert sein.“ Die relative Wirksamkeitspunktschätzung beträgt >-10 %“ [9]. Das Leitliniendokument definiert die relative Wirksamkeit nicht explizit, aber ein aktuelles Papier zum Design von Nicht-Minderwertigkeitsstudien für COVID-19-Impfstoffe geht von der Definition in Gl. aus. (3) [25]. Um Unklarheiten zu vermeiden, ist eine klare Definition des Begriffs wichtig.

Wir haben gezeigt, dass der Standardschätzwert für die Analyse von Studien mit aktiver Kontrolle mit Time-to-Event-Ergebnissen, das auf beobachteten Ereignissen basierende Ratenverhältnis, zu irreführenden klinischen Schlussfolgerungen führen kann. Eine gültige Interpretation erfordert die Berücksichtigung der Anzahl der abgewendeten und beobachteten Ereignisse, und die AER bietet ein intuitives und klinisch aussagekräftiges Maß für die relative Wirksamkeit der experimentellen Behandlung. Der AER-Rahmen ist besonders vorteilhaft, wenn die Kontrollbehandlung hochwirksam ist, dh die Anzahl der abgewendeten Ereignisse die Anzahl der beobachteten Ereignisse bei weitem übersteigt.

Im Bereich der HIV-Prävention wird die Notwendigkeit, die kontrafaktische Placebo-Inzidenz abzuschätzen, zunehmend akzeptiert und verschiedene Ansätze vorgeschlagen [6, 26, 27, 28]. Allerdings verwenden die meisten Studien weiterhin das Ratenverhältnis als primären Schätzwert, wahrscheinlich aufgrund der inhärenten Konservativität der regulatorischen Leitlinien. Abschließend möchten wir anerkennen, dass unsere Arbeit eine Weiterentwicklung der Arbeit mehrerer Autoren ist, die 20 Jahre zurückreicht und deren Ideen größere Aufmerksamkeit verdienen [3, 15, 29].

Unzutreffend.

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DTD und SMc wurden durch die Zuschüsse MC_UU_00004/03 und MC_UU_00004/07 des UK Medical Research Council unterstützt. DVG wurde durch den Zuschuss R01AI143357 des US National Institutes of Health unterstützt.

Institut für globale Gesundheit, University College London, London, Großbritannien

David T. Dunn und Oliver T. Stirrup

MRC Clinical Trials Unit, University College London, 90 High Holborn, London, WC1V 6LJ, Großbritannien

David T. Dunn & Sheena McCormack

Abteilung für Epidemiologie und Biostatistik, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA

David V. Glidden

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Die ursprünglichen Ideen wurden gemeinsam von DTD und DVG entwickelt. DTD hat den ersten Entwurf des Papiers verfasst und nachfolgende Überarbeitungen bearbeitet. Alle Autoren kommentierten das Papier.

Korrespondenz mit David T. Dunn.

Unzutreffend.

Unzutreffend.

DVG hat Honorare von Gilead Sciences erhalten. Alle anderen Autoren erklären keine Interessenkonflikte.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Dunn, DT, Stirrup, OT, McCormack, S. et al. Interpretation von randomisierten Studien mit aktiver Kontrolle: Argumente für eine neue analytische Perspektive unter Einbeziehung abgewendeter Ereignisse. BMC Med Res Methodol 23, 149 (2023). https://doi.org/10.1186/s12874-023-01970-0

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Eingegangen: 12. Dezember 2022

Angenommen: 09. Juni 2023

Veröffentlicht: 26. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12874-023-01970-0

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